Plazma Proteinleri- AG-9

Kompleman bileşenlerinin eksiklikleri

Genellikle herediter veya kendiliğinden mutasyona uğramış genler nedeni ile bazı hastalıklarda kompleman bileşenlerinin eksikliği görülmektedir. Alternatif olarak, bazı kompleman bileşenlerinde kazanılmış eksiklikler, normal kompleman genleri bulunan kişilerde ortaya çıkabilmektedir. Klasik, alternatif ve sonlanma yollarının bileşenlerinin eksiklikleri ile çözünebilen veya membran düzenleyici proteinlerin eksikliklerine göre hastalıkların sınıflaması yapılmaktadır.

Klasik ve alternatif yol bileşenleri olan Clq, Clr, Cls, C4, C2, C3, properdin ve faktör D moleküllerinin genetik eksiklikleri arasında C2 eksikliği en yaygm olarak görülen eksikliktir. Piyojenik bakteriyel infeksiyonlar ile ilişkili olan C3 eksikliği öldürücü olabilmektedir. Cl, C2, C3 ve C4 eksiklikleri daha çok glomerülonefrit ve sistemik lupus eritematoz (SLE) gibi immün kompleks veya otoimmün hastalıklarda görülmektedir. Sonlanma bileşenleri olan C5, C6, C7, C8 ve C9 eksikliği görülen hastalarda MAC oluşmadığı için yabancı organizmaların lizisi yapılamamaktadır. C5, C6, C7, C8 ve C9 eksikliği Neisseria cinsi bakterilerle olan infeksiyonlarda görülmektedir.

              Kompleman sisteminde enfeksiyonlara hassasiyeti artıran bir kaç önemli defekt vardır. Genetik olarak tayin edilen kompleman anormallikleri tanımlanmıştır ve bunları aşağıdaki şekilde bölümlere ayırmak mümkündür:

              1..Kompleman komponentlerinin spontan tüketimi ile sonuçlanan
inhibitördeki defektler,

2.         Defektif kompleman moleküllerinin sentezi,

3.         Bir kompleman komponentinin yokluğu.

Defektif Cl esteraz inhibitör sentezi herediter anjioödeme neden olur. Normal kişilerde Cl esteraz inhibitörü Cls aktivitesini bloke eder ve böylece kompleman dizisinin Cl'den öteye ilerlemesi baskılanır. Herediter anjioödemli hastalarda kompleman sistemi ataklar şeklinde aktive olur ve özellikle üst solunum yollarındaki dokularda anjioödematöz reaksiyonlar gelişir. Tekrarlayan ödem atakları genellikle deri, gastrointestinal sistem, solunum mukozasını tutar ve larinks tutulması çok ciddi olabilir. Bu hastalarda Cl inhibitör düzeyi normalin %20-30 kadarı olduğu için immün kompleksler tarafından Cl molekülünün aktivasyonu kontrol edilememektedir.

Herediter anjioödem iki genetik tipte olabilir. Bir tipinde Cl esteraz inhibitörü eksiktir, diğer varyasyonunda ise non fonksiyonel Cl esteraz molekülü oluşumu söz konusudur.

C3 eksikliği olan hastalarda piyojenik bakterilerle tekrarlayan enfeksiyonlar görülebilir. C3 eksikliği kompleman aracılı immüno adherans ve, opsonizasyon yokluğuna yol açtığı gibi sonraki komponentlerin de defektif aktivasyonuna yol açar. C3 eksikliği örneğin C3 sentez bozukluğu ve C3'ün hiper katabolizmasına yol açan C3 inaktivatör yokluğu gibi farklı C3 inaktivatörün anormal aktivitesi sonucu olarak C3 katabolizmasında bir defekt olan hastalar tekrarlayan pyojenik enfeksiyonlara maruz kalırlar. Tedavide eksik olan C3 normal plazma ile yerine konur.

Generalize seboreik dermatit, şiddetli diare ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlara maruz kalan Leiner sendromlu hastalarda ailesel C5 disfonksiyonu tanımlanmıştır. Otozomal resesif C2 eksikliği SLE gibi hastalıklarla birlikte bulunabilir. Bu bireylerde kompleman sisteminin biyolojik fonksiyonları bozulabilir.

Kompleman proteinleri eksikliği yaygın olmamakla birlikte çok seyrek değildir. Heterojen C2 eksikliği sıklığı yaklaşık 1:100, homojen C2 eksikliği sıklığı yaklaşık 1:10000 kadardır. Erken klasik yol komponentleri eksikliği normal kişilerde, kollajen-vasküler hastalıklarla, veya infeksiyonlarla ilişkili

olabilir. C3 veya C3 kontrol proteinleri eksikliği sıklıkla ciddi infeksiyonlara yol açar. Alternatif yol komponentleri veya membran atak kompleksi proteinlerinin eksikliği infeksiyonlara (özellikle Neisseria) neden olur. C1INH eksikliği kalıtsal anjiyoödeme neden olur.

Çözünebilen ve membrana bağlı kompleman düzenleyici proteinlerindeki eksiklikler, anormal kompleman aktivasyonu ile ilişkili klinik anomalilerde ortaya çıkmaktadır. Klasik, alternatif ve sonlarıma yol düzenleyici proteinlerinin her birinin eksikliği gösterilmiştir.

Çözünebilir alternatif yol düzenleyicileri olan faktör I ve faktör H eksiklikleri nadir olarak görülmektedir. Sıvı faz C3 konvertazının yetersiz oluşumuna bağlı olarak plazma C3 molekülleri bu hastalarda tamamen tüketilmektedir. Bu etki, alternatif yol C3 konvertazına (C3bBb) özgü olan C3 nefritik faktörü adı verilen bir otoantikorun etkilerine benzemektedir. C3bBb ile kompleks oluşturan bu antikor, kompleksi faktör H etkisinden korumaktadır. C3 molekülünün düzensiz olarak tüketildiği bu antikora sahip hastalarda büyük olasılıkla dolaşımdaki immün komplekslerin yetersiz klirensinden kaynaklanan glomerülonefrit ortaya çıkmaktadır.

Kompleman aktivasyonunun integral membran protein düzenleyicilerindeki eksiklikler DAF, HRF ve CD59 yokluğunda görülmektedir. Normal koşullarda bu proteinlerin hepsi fosfatidilinozitol bağları ile eritrositlerin plazma membranına bağlanmaktadırlar. Paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH), diğer hücrelerin ve eritrositlerin DAF, HRF ve CD59 dahil olmak üzere fosfatidilinozitole bağlı membran proteinlerinin bulunmadığı bir hastalıktır.

CR3 ve CR4 yetersizliğinin görüldüğü kompleman reseptörlerindeki eksiklikler, (3 zincir (CD18) geninde görülen nadir mutasyonlara bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Gen eksikliğinin yol açtığı konjenital lökosit eksikliğinde tekrarlayıcı piyojenik infeksiyonlar görülmektedir.

Böbrek hastalıklarında kompleman sisteminin incelenmesi

Kompleman aktivitesinin saptanması veya dozajı için genellikle global kompleman aktivitesi veya total hemolitik kompleman tayini (CH 50) yapılır. Kompleman kaskadımn (ard arda oluşan immunokimyasal reaksiyonlar) işleme yolunu belirtmek bakımından ise C3, C4 ve bazen C2 tayinleri yapmak gerekir.

Bazı proliferatif glomerülonefritler ve lupus nefriti vakalarında C3 veya C4 veya ikisi birden sürekli şekilde düşük bulunur (membranoproliferatif glomerülonefritlerin hipokomplemantemik türü). Oysa akut glomerülonefritlerde bazen saptanan C3 veya C4 düşüklükleri geçicidir. CH 50'nin düşük bulunması lupus teşhisinde önemli olduğu gibi bazen konjenital C2 eksikliği vakalarında da saptanabilir.

Akut Nefretik Sendrom İle İlişkili Hastalıklarda Düşük Serum Kompleman Düzeyleri

Primer glomeruler hastalıklar

      Membranoproliferatif GN

            Tip I (mesangiyokapiller GN) (%50-80)t

            Tip II (intramembranöz yoğun birikim hastalığı) (%80-90)

      Akut poststreptokoksik GN (>%90)

Sekonder (multisistem hastalığı-ilişkili) glomeruler hastalıklar

      Sistemik lupus eritametosus

             Fokal (% 75)

             Diffüz (% 90)

      Subakut bakteriyel endokardit(%90)

      Kriyoglobulinemi (%85)

      Vasküler protez ile nefrit (% 90)

      Viseral bakteriyel sepsis

' Bu hastalıkların çoğunda kompleman düzeyleri zamana bağlıdır.

t Parantez içindeki yüzdeler düşük kompleman düzeyleri görülen hastalıklardır.

Direkt kompleman (C)-bağlantılı IBH

Komplemanın antijen ve antikor olmadan alternatif yol boyunca doğrudan aktivasyonundan kaynaklanır. Böbrek hasarı esas olarak C3'ün ve başka serum proteininin (properdin) mezangium ve glomeruler kapiller duvarında birikmesiyle kendini belli eder. Erken kompleman elemanları ve immunglobulinler genellikle immünflourosan teknikleri kullanılarak gösterilemez. Kompleman sisteminin alternatif yol aktivasyonu, properdinin kofaktör olarak C3 proaktivatörü, C3 proaktivatör konvertazı kullanarak veya Mg iyonları varlığında doğal C3'ü parçalamasıyla olur. Tüm bu moleküller normal serum elemanları iken kompleman aktivasyonu genellikle kontrollü bir hızda aşırı miktarda aktive olmuş C3 birikimine yol açmadan ilerler. Böbrekte C3 birikmesiyle sonuçlanan bozuk kompleman aktivasyonunun gerçek nedeni bilinmemektedir. C3 depolanmasıyla ilişkili İBH gelişen hastaların yaklaşık yarısında C3'ün aktif C3b'e direk parçalanmasına yol açabilen serum proteini vardır. C3 nefrit faktörü denen bu molekül, 150.000 mol ağırlığında ısıya dayanıklı bir IgG otoantikorudur. C3b glomerulün fagositik mesangiumunda, subendotelyal olarak veya kapiler damar içinde C3b bağlanma yerleri boyunca birikerek lokal immun iltihabi hasar başlatabilir.

Doğrudan kompleman aktivasyonu, hücresel elemanların böbrek korpüskülü içinde proliferasyonu ve kapiller duvar kalınlığının artması ile sonuçlanır. Bu değişikliklere böbrek biyopsi kesitlerinde membranoproliferatif glomerülonefrit denerek 3 şekilde tip I, II, III olarak tanımlanmıştır. Tip I, C3'ün primer olarak kapiller duvar boyunca subendotelyal kısımlarda birikmesiyle karakterize iken tip II primer olarak yoğun intramembranöz depolanma ile ilişkilidir. Tip III ise tip I ve tip II' nin karışımıdır.

Glomeruler    yapıdaki    değişikliklere    göre    idiyopatik  membranoproliferatif  glomerülonefrit 3 değişik forma ayrılır: Tip I MPGN'te  (mesangiokapiller glomerulonefrit) çoğunluğu C3 ve IgG'den oluşan glomeruler birikimler subendotelyaldir ve glomeruler bazal membran (GBM) temizdir). Tip II MPGN'de (intramembranöz yoğun birikim hastalığı), C3 birikimleri kapiller duvarı her iki tarafında, tubuler bazal membranda ve Bowman kapsülünde kesintili lineer şekilde bulunur. Tip III MPGN (muhtemelen tip I varyantıdır) hem subendotelyal hem de subepitelyal birikimlerle kendini gösterir. Bazal membran bu birikimlerin yüzeyinde oluşan materyal gibi pencereleşmiş ve iki katlı görünümü olan bir glomeruler bazal membran (GBM) meydana getirir. Böbrek yetmezliğe yol açan glomeruloskleroz her 3 tipde de glomerulde immun kompleks birikimi nedeniyle ortaya çıkar.

Mesangiyal proliferatif GN'de, mezangiyal hücreler ve matriks arter ve IgM veya IgA ve C3 birikimleri içerir.

Fokal glomeruloskleroz segmental hiyalinizasyon ve IgM ve C3 yaygın ayaksı çıkıntıların kaybı ile nodüler ve kaba granüler bir şekilde görülür. Fokal glomerulosekleroz jukstamedüller glomerullerde başladığından biyopside kolaylıkla gözden kaçabilir. Global skleroz gelişerek atrofik glomerul oluşumuna yol açabilir.

Membranöz glomerulosklerozda immun kompleksler elektron mikroskopisi ile yoğun birikimler halinde görülür. Erken hastalık ile yoğun birikimler, birikimler arasında lamina densa çıkıntıları belirgindir. Daha sonra birikimler bazal membran içinde görülür ve glomeruler bazal membranda belirgin kalınlaşma meydana gelir. Glomeruler bazal membran boyunca yaygın ve granüler şekilde IgG vardır, ama hiçbir hücresel proliferasyon, eksudasyon veya nekroz söz konusu değildir, SLE glomerulonefriti subendotelyal, intramembranöz veya subepitelyal birikimler ile kendini gösterir. İmmün kompleksler nerede birikirse orada değişik oranlarda kompleman, IgG, IgA ve IgM için immunflurasans boyası pozitif olur. Epitel podositi üzerinde bir kompleman reseptörü saptanmıştır.

Çeşitli immun kompleks İBH'da dolaşımda bulunabilen immun kompleksler Clq bağlanma veya Raji hücre testi ile saptanabilir.

Kompleman proteinleri düzeyindeki değişiklikler İBH tiplerinin ayrımını yapmada yararlıdır. Alternatif kompleman yolu aktivasyonu ağır kalıyorsa, erken kompleman elemanları (Clq ve C4) doğrudan C3 aktivasyon yolu ile kompleman aktivasyonu olduğundan (örn. MPGN ve sıklıkla PSGN) baskılanmazlar. Klasik yolun aktivasyonunda (SLE'de olduğu gibi) erken kompleman elemanları baskılanmıştır. Düşük C3, fakat normal Clq ve C4 ile C3 nefritik faktör bulunması alternatif kompleman yolu aktivasyonuyla birlikte görülen MPGN tanısı açıkça konulabilir.

PSGN streptokok antijenlerine karşı artan antikor titreleri diğer yararlı serolojik tetkikler arasmda yer alır. Diğer postinfektif glomerulonefritler serolojik bulgularla, örneğin sifiliz testi pozitifliği, hepatit antijeni veya diğer belirli infektif organizmalara karşı artan antikor titreleri teşhis edilir ve AİDS

HIV antikorlarının bulunması veya HIV antijeninin polimeraz teknikleri ile saptanmasıyla teşhis edilir.

Komplemana Duyarlı Anemi

Paroksismal nokturnal hemoglobinüri (PNH; Marchiafava-Micheli sendromu): Bu seyrek görülen hastalık hemoliz ve hemoglobinüri epizodları ile kendini belli eder. Hemoglobinüri özellikle uykuda ortaya çıkar. Nedeni bilinmiyor ancak PNH en sık 20 yaşlarındaki erkeklerde görülürse de her yaşta görülebilir. Krizler enfeksiyon, demir verilmesi, aşılar veya menstürasyon ile başlayabilir.

Splenomegali, hemoglobinemi, hemoglobinüri ve ağır normositik-normokrom anemi semptomları ile abdominal ve lumbar ağrı ortaya çıkabilir. Bazı organlar özellikle böbrekler, hemosiderin ile doymasına karşın uzun süreli idrarda Hb kaybı demir eksikliğine yol açabilir. Lökopeni ve trombositopeni sıktır. Gros hemoglobinüri krizler sırasında sıktır ve idrar hemosiderin içerebilir. Etkilenen hastalar sık ölüm nedeni olan hem venöz hem arteriyel trombüs için kuvvetli predispozisyon taşırlar.

Tanısal testler içinde asit hemoliz testi (Ham testi) yer alır: Eğer kan HC1 ile asitleştirilir, 1 saat bekletilip santrifüj edilirse genellikle hemoliz meydana gelir. Ayrıca iyon gücü düşük, düşük izotonik çözeltilerde komplemana bağımlı sistemlerin artmış hemolizine dayanan Hartman şeker-su testi de yararlıdır. Kemik iliği hipoplazisi bulunabilir.

Tedavi semptomatiktir. Ampirik kortikosteroid kullanımı (prednisone 20-40 mg/gün) semptomların kontrolünü ve % 50'den fazla hastada eritrosit değerlerinin stabilizasyonunu sağlamıştır. Plazma içeren (kompleman) transfuzyonlardan kaçınılmalıdır ancak serum fizyolojik ile yıkanmış eritrositler kriz sırasında verilebilir. Heparin hemolizi arttırabileceğinden ihtiyatla kullanılmalıdır ancak trombotik hastalıktaki kullanımı yararlı görülmektedir. Oral demir desteği yararlıdır. Çoğu hastalar bu suportif önlemlerle yıllarca tedavi edilebilir. Bazı olgular kemik iliği hipoplazisine ilerler ve aplastik anemili hastaların tüm komplikasyonlarına maruz kalırlar.